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30 Dec 2022
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Ciprofol ist ein neues intravenös zu verabreichendes Anästhetikum, das in China bereits in frühen klinischen Studien erprobt wird und zu einem wichtigen Instrument in unserem Anästhesie-Arsenal werden könnte, falls und sobald das Medikament von der Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten zugelassen wird. Ciprofol hat eine ähnliche chemische Struktur wie Propofol. Aufgrund seines schnellen Wirkungseintritts und seines schnellen Abklingens ist Propofol derzeit das weltweit am häufigsten verwendete intravenöse Anästhetikum. Propofol wird für die chirurgische Anästhesie, die Sedierung bei Verfahren und die Sedierung auf der Intensivstation verwendet. Propofol wurde 1986 von der FDA in den Vereinigten Staaten zugelassen und ist nun nicht mehr patentiert. Generisches Propofol ist preiswert und kostet im Durchschnitt etwa 9,00 $ für ein 20-ml-Fläschchen. Zu den Einschränkungen von Propofol gehören (a) Atemdepression, so dass es nur von Ärzten eingesetzt werden kann, die sich mit Atemwegsmanagement auskennen (z. B. Anästhesisten, CRNAs und Ärzte in der Notaufnahme); (b) hämodynamische Depression bei einigen älteren oder kranken Patienten; (c) Schmerzen bei der Injektion; und (d) das Propofol-Infusionssyndrom (PIS), das bei Intensivpatienten nach längerer Propofol-Infusion zu Hyperkaliämie und Herzstillstand führen kann.
Ciprofol ist etwa fünfmal so stark wie Propofol. Wie Propofol wird auch Ciprofol in einer Lipidemulsion mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml formuliert. Werfen wir einen Blick auf die bisher veröffentlichte Literatur zu Ciprofol. Alle der folgenden Studien wurden in China durchgeführt:
Phase-1-Studien (kleine Gruppen von Probanden erhalten eine Einzeldosis des Arzneimittels und werden über einen bestimmten Zeitraum beobachtet und getestet, um die Sicherheit zu bestätigen):
Teng et al. (2021) führten eine Phase-I-Studie durch, in der nachgewiesen wurde, dass ein Ciprofol-Dosierungsschema von 0,4-0,9 mg/kg gut verträglich war und einen schnellen Wirkungseintritt und eine schnelle Erholung aufwies. Die maximale Plasmakonzentration wurde 2 Minuten nach der Injektion erreicht, und alle Probanden erholten sich nach der Ciprofol-Verabreichung vollständig, wobei die kürzeste Zeit 9,2 Minuten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg betrug.
Hu et al. (2021) führten ebenfalls eine Phase-I-Studie durch, in der die Probanden bis zu 12 Stunden lang kontinuierliche Infusionen mit Ciprofol oder Propofol erhielten. Die Sicherheit und Verträglichkeit der beiden Medikamente war vergleichbar.
Phase-II-Studien (die an größeren Gruppen, z. B. 50-300 Patienten, durchgeführt werden, um festzustellen, ob das Medikament eine biologische Aktivität oder Wirkung hat):
Teng et al. (2021) führten eine Studie an 1000 Patienten durch, die zeigte, dass Ciprofol 0,4-0,5 mg/kg während einer Darmspiegelung eine gleichwertige Sedierung/Anästhesie wie Propofol 2,0 mg/kg bewirkte und ein ähnliches Sicherheitsprofil aufwies, ohne schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verursachen. In der Ciprofol-Gruppe wurde bei keinem Patienten Apnoe beobachtet, in der Propofol-Gruppe mit 2,0 mg/kg traten jedoch 5 Patienten mit Apnoe auf. Das Auftreten von Injektionsschmerzen war in der Propofol-Gruppe höher als in der Ciprofol-Gruppe (55 % gegenüber 6,8 %). Weder in der Ciprofol- noch in der Propofol-Gruppe traten signifikante dosisabhängige Veränderungen des Blutdrucks auf.
Liu et al. (2021) führten eine Phase-II-Studie mit 36 Intensivpatienten durch, die mechanisch beatmet wurden. Zur Analgesie und Sedierung wurden eine Remifentanil-Infusion von 0,02-0,15 μg-kg-1-min-1 sowie entweder Ciprofol oder Propofol verwendet. Die Ciprofol-Ladedosis betrug 0,1-0,2 mg/kg mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 0,3 mg/kg/h. Die Propofol-Ladedosis lag bei 0,5-1,0 mg/kg mit einer Erhaltungsinfusionsrate von 1,5 mg/kg/h. Die Verträglichkeit, die Sedierungseigenschaften und unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie waren in beiden Gruppen vergleichbar. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "Ciprofol mit Propofol vergleichbar ist und eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der Sedierung chinesischer Patienten auf der Intensivstation aufweist, die in der vorliegenden Studie mechanisch beatmet wurden".
Das Propofol-Infusionssyndrom (PIS) ist ein potenziell tödliches Syndrom, das bei Erwachsenen und pädiatrischen Intensivpatienten, die mechanisch beatmet werden, aufgrund einer verlängerten Infusion auftritt. Bislang wurden keine Studien veröffentlicht, in denen mechanisch beatmeten Intensivpatienten mehrtägige Ciprofol-Infusionen verabreicht wurden, um festzustellen, ob bei Ciprofol etwas Ähnliches wie das PIS auftritt.
Wu et al. (2022) veröffentlichten eine einzentrige Studie an 92 Patienten mit dem Titel "Efficacy and safety of ciprofol-remifentanil versus propofol-remifentanil during fiberoptic bronchoscopy." Allen Patienten wurde 2 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von entweder 0,3 mg/kg Ciprofol oder 1,2 mg/kg Propofol Fentanyl (50 μg) verabreicht, gefolgt von einer Remifentanil-Infusion in beiden Gruppen. Je nach Bedarf wurden Auffrischungsdosen von einem Drittel bis zu einem Viertel der Anfangsdosis von Ciprofol oder Propofol im Abstand von 2 Minuten verabreicht. Die beiden Medikamente waren vergleichbar. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "Ciprofol-Remifentanil im Hinblick auf eine erfolgreiche Sedierung bei der flexiblen Bronchoskopie Propofol-Remifentanil nicht unterlegen war". Der systolische, diastolische und mittlere Blutdruck sank in der Ciprofol-Remifentanil-Gruppe signifikant weniger (p < 0,05). Es gab keinen Unterschied bei der Atemdepression zwischen den beiden Gruppen, und der einzige statistische Unterschied bei den unerwünschten Wirkungen war eine Abnahme der Schmerzen bei der Injektion bei Ciprofol gegenüber Propofol (p=.001).
Chen et al. (2022) verglichen Ciprofol und Propofol bei 120 Frauen für die Einleitung der Anästhesie bei gynäkologischen Eingriffen. Zunächst wurden Midazolam (0,03 mg/kg) und Sufentanil (0,3 μg/kg) intravenös verabreicht, gefolgt von Ciprofol (0,4 mg/kg) oder Propofol (2 mg/kg). Nach dem Verlust des Bewusstseins wurde Rocuronium (0,6 mg/kg) verabreicht und eine endotracheale Intubation durchgeführt. Innerhalb der ersten 10 Minuten nach der Verabreichung des Studienmedikaments sank der Blutdruck in der Ciprofol-Gruppe deutlich weniger als in der Propofol-Gruppe. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "Ciprofol mit etwas weniger ausgeprägten Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System verbunden war". Das Auftreten von Injektionsschmerzen war in der Propofol-Gruppe höher als in der Ciprofol-Gruppe (58 % gegenüber 16 %, p < 0,001).
Chen et al. (2022) untersuchten die unerwünschten Wirkungen von Ciprofol und Propofol bei 96 Patienten im Rahmen einer Gastroenteroskopie. Weder Ciprofol noch Propofol verursachten statistisch signifikante Unterschiede bei den Vitalparametern. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "Ciprofol bei der schmerzfreien Gastroenteroskopie im Vergleich zu Propofol für die Patienten ebenso sicher und wirksam ist."
Lan et al. (2022) randomisierten 150 Patienten für die Hysteroskopie auf Ciprofol oder Propofol. Alle Patientinnen erhielten zunächst intravenöses Sufentanil 0,1 μg/kg IV. Die Ciprofol-Patientinnen erhielten dann eine Induktionsdosis von 0,4 mg/kg und eine Erhaltungsdosis von 1,0 mg/kg/h. Propofol-Patienten erhielten eine Einleitungsdosis von 2,0 mg/kg und eine Erhaltungsdosis von 5,0 mg/kg/h. Nach der Verabreichung des Sedativums fielen der systolische, der diastolische und der mittlere Blutdruck in der Propofol-Gruppe signifikant niedriger als in der Ciprofol-Gruppe. Während des Eingriffs war bei 2/75 Ciprofol-Patienten gegenüber 17/75 Propofol-Patienten eine Atemwegsintervention wie ein Kinnlift- oder Kieferschubmanöver erforderlich (p< 0,05). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "das geringere Maß an Atemdepression, das bei Ciprofol beobachtet wurde, dieses Medikament für hysteroskopische Eingriffe geeigneter und sicherer macht als Propofol".
Phase-III-Studien (randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studien an größeren Patientengruppen mit dem Ziel, die Wirksamkeit des Medikaments im Vergleich zur derzeitigen "Goldstandard"-Behandlung, d. h. Propofol, zu ermitteln):
Li et al. (2022) führten an zehn Lehrkrankenhäusern eine Phase-III-Studie durch, in der Ciprofol und Propofol zur tiefen Sedierung bei Koloskopie oder Gastroskopie verglichen wurden. Es wurden insgesamt 289 Patienten untersucht. Jeder Patient erhielt 1 Minute vor der intravenösen Infusion von entweder Ciprofol (0,4 mg/kg) oder Propofol (1,5 mg/kg) 50 μg Fentanyl. Bei Anzeichen einer unzureichenden Sedierung wurden bis zu fünf Auffrischungsdosen in Höhe der Hälfte der Anfangsdosis verabreicht und bei Bedarf in Abständen von 2 Minuten wiederholt. Die durchschnittliche Zeit, bis ein Patient nach dem Eingriff wieder voll wach war, betrug in der Ciprofol-Gruppe 3,3 Minuten gegenüber 2,0 Minuten in der Propofol-Gruppe (P < 0,001). Die Zeit bis zur Entlassung betrug 7,4 Minuten in der Ciprofol-Gruppe im Vergleich zu 6,0 Minuten in der Propofol-Gruppe (P < 0,001). Bei neun Patienten (6,3 %) in der Ciprofol-Gruppe und 15 Patienten (10,3 %) in der Propofol-Gruppe traten respiratorische Ereignisse (Atemdepression, Apnoe oder Hypoxämie) auf, die alle einen leichten oder mittleren Schweregrad aufwiesen. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass "Ciprofol bei einer Dosis von 0,4 mg/kg für die tiefe Sedierung in Bezug auf die Erfolgsrate der Gastroskopie und Koloskopie 1,5 mg/kg Propofol nicht unterlegen war und ein gutes Sicherheitsprofil aufwies."
Wang et al. (2022) veröffentlichten eine multizentrische, doppelblinde Phase-III-Studie, in der 186 chirurgische Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder Ciprofol 0,4 mg/kg oder Propofol 2,0 mg/kg für die Einleitung der Allgemeinanästhesie zugewiesen wurden. Ciprofol war Propofol "nicht unterlegen". Auch hier war das Auftreten von Injektionsschmerzen bei den Ciprofol-Patienten im Vergleich zu den Propofol-Patienten signifikant geringer (6,8 % gegenüber 20,5 %, p < 0,05).
Wenn Ciprofol und Propofol kostenmäßig gleichwertig wären, würde Ciprofol einen gewissen Marktanteil gewinnen und sich möglicherweise als ein dem Propofol überlegenes Medikament erweisen. Wenn es jedoch in den Vereinigten Staaten von der FDA zugelassen wird, wird Ciprofol erheblich teurer sein als Propofol, da Ciprofol unter Patentschutz steht. Krankenhäuser und chirurgische Zentren werden zögern, mehr für das Medikament zu zahlen, es sei denn, es gibt erwiesene Vorteile. Ciprofol scheint im Vergleich zu Propofol deutlich weniger Schmerzen bei der Injektion zu verursachen, aber Schmerzen bei der Injektion von Propofol sind kein großes Problem. Schmerzen bei der Injektion führen nicht zu langfristigen unerwünschten Wirkungen, und die Schmerzen können durch die Injektion von intravenösem Lidocain unmittelbar vor der ersten Dosis von intravenösem Propofol blockiert werden.
Die Daten, wonach Ciprofol zu einem geringeren Blutdruckabfall führt als Propofol, zeigen nur einen geringen Unterschied - ein zu geringer Vorteil, um allein aus diesem Grund den Ersatz von Propofol durch Ciprofol zu fordern.
Bislang gibt es keine Daten, die bestätigen oder verneinen, dass Ciprofol dem Propofol-Infusionssyndrom gleichwertig ist. Wenn es kein verlängertes Infusionssyndrom gibt, dann könnte Ciprofol einen Markt für die Sedierung von mechanisch beatmeten Patienten auf der Intensivstation finden.
Insgesamt glaube ich, dass Ciprofol eine fehlende Atemdepression versprechen muss, wenn das neue Medikament den Marktanteil von Propofol bei der Sedierung von Eingriffen und der chirurgischen Anästhesie übernehmen soll. Das größte Problem bei Propofol ist das Risiko einer Atemdepression, das die Verabreichung des Medikaments durch einen Anästhesisten oder Atemwegsexperten erfordert. Wenn ein Patient mit Propofol übersättigt ist, kann er aufhören zu atmen oder die oberen Atemwege blockieren, was zu Hypoxie, Herzstillstand und anoxischen Hirnschäden führen kann. Die FDA-Warnungen für Propofol lauten:
DIPRIVAN Injektionsemulsion sollte nur von Personen verabreicht werden, die in der Verabreichung von Allgemeinanästhesie geschult sind und nicht an der Durchführung des chirurgischen/diagnostischen Eingriffs beteiligt sind, wenn es sich um eine Vollnarkose oder eine überwachte Anästhesie handelt (MAC). Sedierte Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, und Einrichtungen zur Aufrechterhaltung eines offenen Atemwegs, zur künstlichen Beatmung, zur Verabreichung von zusätzlichem Sauerstoff und zur Einleitung der Herz-Kreislauf-Wiederbelebung müssen sofort verfügbar sein. Die Patienten sollten kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Apnoe, Atemwegsobstruktion und/oder Sauerstoffentsättigung überwacht werden. Diese kardiorespiratorischen Wirkungen treten mit größerer Wahrscheinlichkeit nach einer schnellen Bolusverabreichung auf, insbesondere bei älteren, geschwächten oder ASA-PS III oder IV Patienten.
In der oben genannten Li-Studie traten bei 6,3 % der Ciprofol-Patienten leichte bis mittelschwere respiratorische Nebenwirkungen auf, wenn sie für eine GI-Endoskopie sediert wurden. Die Rate von 6,3 % ist zwar niedriger als die Rate von 10,3 % bei den Propofol-Patienten, aber die Häufigkeit von respiratorischen Ereignissen bei Ciprofol in dieser einen Studie, die nicht bei Null liegt, deutet darauf hin, dass bei der Verabreichung von Ciprofol für die Endoskopie immer noch ein Anästhesist anwesend sein muss.
In der oben genannten Lan-Studie benötigten während der IV-Sedierung nur 2/75 Ciprofol-Patientinnen im Vergleich zu 17/75 Propofol-Patientinnen eine Atemwegsintervention wie z. B. eine Kinnanhebung oder ein Kieferschubmanöver während der Hysteroskopie (p< 0,05). Diese geringere Inzidenz von Atemwegseingriffen ist ermutigend, aber die Inzidenz ist immer noch nicht gleich Null, und wir benötigen weitere Daten, um die respiratorischen Risiken von Ciprofol zu dokumentieren.
Wenn sich herausstellt, dass die Sedierung mit Ciprofol NICHT zu einer signifikanten Atemdepression, Apnoe oder Obstruktion der oberen Atemwege führt (und damit das Risiko einer Hypoxie und anoxischen Hirnschädigung verringert), wäre dies ein großer Fortschritt gegenüber Propofol. Dann könnte Ciprofol zur Sedierung während eines Eingriffs, z. B. einer Gastroenteroskopie, verabreicht werden, ohne dass ein Anästhesie-Atemwegsexperte den Patienten betreut. Bislang gibt es keine ausreichenden Studien, um zu wissen, ob dies der Fall sein wird oder nicht.
Meine Vermutung? Nachdem alle Daten vorliegen, wird Ciprofol eine von Null abweichende Inzidenz von Atemdepression und damit ein von Null abweichendes Risiko von Hypoxie und anoxischen Hirnschäden verursachen, so dass ein Anästhesie-Atemwegsexperte erforderlich sein wird, um das Medikament zu verabreichen. Der Vorteil von Ciprofol, dass die Häufigkeit der erforderlichen Atemwegseingriffe geringer, aber nicht gleich Null ist, wird in den Händen von Anästhesisten keinen großen Fortschritt darstellen. Aufgrund der höheren Kosten von Ciprofol werden sich Krankenhäuser und chirurgische Zentren erst dann für eine Umstellung auf Ciprofol entscheiden, wenn der Patentschutz für das neue Medikament abgelaufen ist.
Wir müssen weitere Daten zu Ciprofol abwarten, aber seien Sie nicht überrascht, wenn Propofol nach Abschluss der Studien weiterhin auf dem Podest der intravenösen Sedativa/Hypnotika für die Anästhesie steht.
Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)
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