Planegg/Martinsried (04.11.2023)
Planegg/Martinsried, 4. November 2023. DieMedigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore spezialisiert hat, präsentiert neue präklinische Daten zu den Leitkandidaten des MDG2011-Programms auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), die vom 1.-5. November 2023 in San Diego, USA, stattfindet. Das MDG2011-Programm umfasst T-Zell-Rezeptoren (T cell receptors; TCRs) zielgerichtet auf humane Leukozytenantigene (human leukocyte antigens; HLAs) A*11, die über eine optimale Affinität für mKRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue mutation) verfügen und mit einem kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) kombiniert wurden.
Das Poster mit dem Titel "A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement costimulatory switch receptor" ist auf der Website von Medigene verfügbar: medigene.de/wissenschaft/abstracts/
"Dank des einzigartigen Ansatzes unserer End-to-End (E2E)-Plattform konnten wir drei starke Leitkandidaten für unser MDG2011-Programm gegen mKRAS G12V-HLA-A*11 generieren, wovon wir einen priorisiert haben, und einen dieser Kandidaten priorisieren. Damit haben wir gezeigt, dass wir TCRs mit optimaler Affinität nicht nur für Krebs-Testis-Antigene, sondern auch für Neoantigene identifizieren können - beides validierte Ziele für die Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren. In unserer präklinischen Arbeit haben wir fünfzehn potenzielle mKRAS G12V-spezifische TCR-Kandidaten ermittelt, von denen schließlich drei einzigartige TCRs unsere Kriterien für exzellente Spezifität, hohe Sensitivität und Sicherheit erfüllt und sogar übertroffen haben", sagte Dr. Selwyn Ho, Vorstandsvorsitzender von Medigene. "Eine weitere Verstärkung dieser TCR-T-Zellen mit Technologien wie dem PD1-41BB CSP zeigt, dass dieser Ansatz eindeutig das Potenzial hat, die immunsuppressive Mikroumgebung von soliden Tumoren zu überwinden und verbesserte, nachhaltige Ergebnisse von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren zu erzielen."
Neoantigene (auch bekannt als onkogene Treibermutationen) beruhen auf Mutationen, die als alleinige Ursache für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren gelten. Bei soliden Krebsarten ist das KRAS-Gen am häufigsten von derartigen Mutationen betroffen. Bislang wurden 21 sogenannte Missense-Mutationen (bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht werden) im KRAS-Gen identifiziert, wobei G12D, G12V und G12C am häufigsten vorkommen. Angesichts der hohen Verbreitung verschiedener KRAS-Mutationen aber auch der Grenzen der derzeit verfügbaren therapeutischen Optionen besteht ein hoher Bedarf an verbesserten, maßgeschneiderten Therapien.
Die vorgestellten Daten zeigen, dass mit Hilfe der einzigartigen E2E-Plattform in einem Hochdurchsatzverfahren TCRs generiert werden konnten, die über eine optimale Affinität für das von HLA-A*11-Subtypen präsentierte mKRAS G12V-Neoantigen verfügen. Außerdem belegen sie in einer In-vitro-Charakterisierung Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) der verschiedenen TCR-Kandidaten in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP.
Für die drei TCR-Kandidaten wurde eine robuste Koexpression der rekombinanten TCRs (rTCRs) und des PD1-41BB CSP nachgewiesen. Die TCRs zeigten eine ausgezeichnete Spezifität für das mKRAS G12V-Target, die dadurch bestätigt wurde, dass die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN) nur nach Stimulation mit mKRAS G12V-Targets, nicht aber nach Stimulation mit natürlich vorkommendem Wildtyp-KRAS nachgewiesen wurde. Jeder der drei TCR-Kandidaten wies ein einzigartiges peptidspezifisches Erkennungsmuster des G12V-Peptids auf, das von verschiedenen HLA-A*11-Subtypen präsentiert wurde und die Feinspezifität der ausgewählten TCR-Kandidaten untermauert.
Alle drei TCR-Kandidaten zeigten eine hohe Sensitivität und reagierten auf sehr geringe Mengen des mKRAS-G12V-Peptids, wenn dieses von Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert wurde. Die Antigen-präsentierenden Zellen wurden dabei mit unterschiedlichen Mengen des mKRAS-G12V-Peptids gepulst.
Darüber hinaus wurde eine erhöhte IFN-Freisetzung nach Stimulierung von TCR-exprimierenden T-Zellen mit Tumorzelllinien beobachtet, die nur geringe Mengen des mKRAS-Antigens exprimieren. Das Überleben von mKRAS G12V-positiven Tumorzelllinien unterschiedlicher Herkunft war eingeschränkt, nachdem sie mit T-Zellen in Kontakt kamen, die einen der drei rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 mit PD1-41BB CSP koexprimierten. Diese Ergebnisse waren auf mKRAS G12V-exprimierende Zellen beschränkt und wurden nicht bei Krebszellen mit Wildtyp-KRAS beobachtet. Darüber hinaus zeigten die ausgewählten TCR-Kandidaten eine erhöhte und anhaltende Fähigkeit 3D-Tumor-Sphäroiden abzutöten, was eine starke zytotoxische Aktivität gegenüber Krebszellen mit mKRAS G12V belegt.
Schließlich wiesen alle drei TCR-Kandidaten ein günstiges Sicherheitsprofil auf. Keiner der TCRs erkannte andere HLA-Allotypen als HLA-A11 in einem Panel von Zelllinien, die weltweit verbreitete HLA-Allotypen exprimieren. Vor allem lösten gesunde Zellen, die wichtige Gewebe oder Organe repräsentieren, bei Kontakt mit den TCR-Kandidaten keine IFN-Freisetzung aus. Dies zeigt, dass die Zytotoxizität auf Krebszellen beschränkt ist und keine Anzeichen von Toxizität in gesundem Gewebe vorhanden sind.
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