Niemals gab es mehr Innovationen zur Krebstherapie als heute, so dass man davon ausgehen kann, dass wir in zehn Jahren mit Krebs leben werden wie heute mit anderen chronischen Erkrankungen auch. Statt wie bisher den Körper mit Strahlen oder Chemikalien Extrembelastungen auszusetzen, zielt die Krebsimmuntherapie darauf ab, das Immunsystem gezielt zu stärken und Tumore für Immunzellen zugänglich zu machen. Eine faszinierende Zukunft tut sich auf, mit neuen Shooting-Stars in der Biotech-Industrie.
In William Shakespeares Hamlet heißt es: „Wenn die Krankheit verzweifelt ist, kann ein verzweifelt Mittel nur helfen, oder keins.“ Und verzweifelt waren und sind immer noch die heutigen Behandlungsmethoden gegen Krebs. Denn die Strahlentherapie oder auch die Chemotherapie sind bei Krebsbehandlungen nicht selten letztlich der Grund für den Tod aufgrund ihrer gravierenden Nebenwirkungen.
Checkpoint-Inhibitoren
Schon heute verfügbar sind Immuntherapien wie Opdivo von Bristol-Myers Squibb (WKN:850501) oder Keytruda von Merck (WKN:A0YD8Q). Beide Medikamente sind sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, die die PD-1-Aktivierung durch PD-L1 hemmen und damit die Immunabwehr wieder anschalten. PD-1 steht dabei für Programmed Cell Death Protein 1.
Unser Immunsystem wird sehr gut reguliert und verfügt sowohl über aktivierende als auch hemmende Signalwege. Diese entgegengesetzten Mechanismen bestimmen so die Stärke und Intensität einer Immunantwort, denn eine zu starke Aktivierung kann zu Autoimmunerkrankungen wie Schuppenflechte oder rheumatoide Arthritis führen.
Tumorzellen können solche Immun-Checkpoints leider nutzen, um sich der Erkennung durch das Immunsystem zu entziehen, indem sie einfach PD-1 Oberflächenproteine bilden. Diese schalten T-Zellen (Thymus-Zellen zur Immunabwehr) ab, so dass sie den Tumor nicht mehr bekämpfen können.
Jede Zelle hat normalerweise auf ihrer Oberfläche sehr typische Proteine oder Stücke davon, die wie eine Art Personalausweis wirken. Die präsentierten Proteinstücke stellen ein Abbild oder eine Art Muster der in der Zelle hergestellten Proteine dar und werden als Antigene bezeichnet. So werden Krebszellen von T-Zellen erkannt und normalerweise abgetötet. Und das passiert im gesunden Körper jeden Tag mehrfach.
CAR-T
Chimäre Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapien sind Zelltherapie, Gentherapie und Immuntherapie zugleich. Es handelt sich hier um T-Zellen aus dem Patienten, die gentechnisch meist mit speziellen Viren so verändert werden, dass sie Patienten-spezifische Tumorantigene erkennen und so die Krebszellen zerstören können.
CARs sind so konzipiert, dass der eine Teil die Verankerung in der T-Zellmembran erlaubt und der andere ein Rezeptor für ein typisches Krebszellantigen ist. Das B-Lymphozytenantigen CD19 war bisher Grundlage der ersten Zulassungen von CAR-T-Therapien durch Novartis (WKN:904278) und der von Gilead Sciences (WKN:885823) übernommenen Kite Pharma. Beide Therapien richten sich gegen bestimmte Formen von Blutkrebs.
TCRs
Leider haben CAR-T-Therapien auch Nachteile, die nicht zu unterschätzen sind. So sind Nebenwirkungen wie Zytokinstürme oder Neurotoxizität mit folgender Hirnschwellung typische Nebenwirkungen, die häufig allein schon zum Tode führten. Zudem kommt noch die Einschränkung, dass CARs nur Antigene auf der Oberfläche von Zellen erkennen können.
Demgegenüber setzen Firmen wie Medigene (WKN:A1X3W0) auf natürliche T-Zellrezeptoren (TCR). Solche TCRs funktionieren genau wie CARs, indem sie an entsprechende Antigene andocken und so die Zerstörung der Zelle einleiten. Im Gegensatz zur CARs fallen Nebenwirkungen aber deutlich geringer aus, und auch Antigene im Zellinnern können erkannt werden. Damit lassen sich viel mehr Krebsarten als mit CARs behandeln.
NantKwest (WKN:A14XC6) hat eine Zelllinie natürlicher Killerzellen entwickelt, die beliebig vermehrt werden kann. Zudem wurden Oberflächenmoleküle, die zum Abschalten natürlicher Killerzellen dienen und von Tumoren dafür ausgenutzt werden, eliminiert. Damit sind diese Killerzellen immer aktiv, können mit CARs oder TCRs oder auch Antikörpern verknüpft werden und sind damit einer der Hoffnungsträger für zukünftige noch bessere Zelltherapien. Ein weiterer großer Vorteil ist die Möglichkeit des Einfrierens, die Verfügbarkeit ab Lager sowie die Unabhängigkeit von Patientenmaterial.
IDO-Inhibitoren
Von kalten Tumoren spricht man dann, wenn sie vom Immunsystem nicht mehr erkannt werden. Eine Strategie ist es deshalb, solche Tumoren wieder heiß zu machen. Ein Beispiel waren die Checkpoint-Inhibitoren, ein anderes sind sogenannte IDO-Inhibitoren.
Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) ist ein Enzym, das bekannt ist für seine hemmende Wirkung auf das Immunsystem. Durch Ausschalten dieses Enzyms erhofft man sich deshalb, das Immunsystem zu aktivieren. Hier ist Incyte (WKN:896133) mit seinem IDO-Inhibitor Epacadostat in mehreren späten klinischen Phasen derzeit führend.
Insbesondere die Kombination mit den Checkpoint-Inhibitoren Opdivo und Keytruda sieht bisher vielversprechend aus, um das Immunsystem nachhaltig zu aktivieren. Leider ist es nämlich bisher so, dass Checkpoint-Inhibitoren nur bei einem geringen Anteil von Patienten nachhaltig wirken, dann aber sehr gut.
Epigenetik
Unsere Gene sind von Geburt an fix, doch sind längst nicht alle Gene zu jeder Zeit aktiv. Das Ablesen von Genen (Expression) beispielsweise zur Produktion von Proteinen kann z. B. durch chemische Modifikation der DNA an- bzw. abgeschaltet werden. Auch die Art und Weise der Verpackung der DNA durch Histone genannte Verpackungsproteine hat Einfluss auf die Aktivität von Genen.
Hast du dir schon einmal die Frage gestellt, warum jede unserer Zellen dasselbe Erbgut hat, aber trotzdem einige Hautzellen, andere Leberzellen oder wieder andere Gehirnzellen werden? Genau dies ist mit der Epigenetik und dem damit verbundenen gezielten An- und Ausschalten von Genen zu erklären.
Eine chemische Veränderung unserer DNA oder eine veränderte Verpackung mit Histonen kann durch Aktivierung von Genen, die eigentlich ruhig gestellt sind, schon zu Krebs führen. Die deutsche 4SC (WKN:A14KL7) ist eine von vielen Biotechs weltweit, die an sogenannten Histondeacetylase-Inhibitoren (HDAC) arbeiten. Diese Enzyme verändern Histone und haben damit Einfluss auf die Verpackung der DNA und folglich auch auf die Aktivität von Genen.
Panabinostat von Novartis ist ein zugelassener HDAC, der als Kombinationstherapie beim Multiplen Myelom eingesetzt werden kann. Leider treten hier teils erhebliche Nebenwirkungen auf, die der als Resminostat bezeichnete HDAC von 4SC anscheinend nicht so stark zeigt. Am wirkungsvollsten scheinen bisher Kombinationstherapien zu sein.
Fazit
Wer auf potenzielle Gamechanger-Aktien Lust hat, der sollte sich auf jeden Fall die hier erwähnten Medigene, NantKwest, Incyte und 4SC auf die Watchlist legen.
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