ORIGINAL RESEARCH Artikel
Remimazolam schützt vor LPS-induzierter Endotoxizität und verbessert das Überleben von Endotoxämie-Mäusen
Vorder-. Pharmacol., 19. November 2021 | doi.org/10.3389/fphar.2021.739603
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.739603/full
Einleitung
Sepsis ist eine schwere Entzündungsreaktion auf Infektionen und bleibt die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten auf Intensivstationen weltweit (Drewry et al., 2017). Sepsis löst in der Regel Zellfunktionsstörungen und anschließendes Organversagen aus, was zum Tod führt. Entzündungsfaktoren wie Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-1 (IL-1) wirken als Schlüsselregulatoren der Immunantwort und spielen eine entscheidende Rolle bei den komplexen pathophysiologischen Mechanismen der Sepsis (Parameswaran und Patial, 2010; Schulte et al., 2013). Eine übermäßige Freisetzung dieser entzündlichen Zytokine kann zu einer Funktionsstörung des Immunsystems und folglich zu einer Schädigung mehrerer Gewebe führen (Schulte et al., 2013). Daher wird die Koordination der Expression dieser entzündlichen Zytokingene ein Vorteil bei der Behandlung von Sepsis sein. Toll-like Receptor (TLR) 4, als einer der kritischsten Rezeptoren für die Lipopolysaccharid (LPS) Induktion, wurde viel untersucht. Rab5a spielt eine entscheidende Rolle beim Aktin-Remodeling, der TLR4-MyD88-Interaktion und der Rezeptorinialisierung (Chen et al., 2012; Langemeyer et al., 2018). Eine frühe LPS/TLR4-Endozytose, die durch Clathrin durch Rab5a vermittelt wird, fördert den Transport von mehr TLR4, das im Golgi-Apparat gespeichert ist, zur Zellmembran, wodurch die Entzündungssignalisierung verstärkt und die Entzündungsreaktion und der Zelltod verschlimmert werden (Tang et al., 2020).
Remimazolam ist ein neues ultrakurz wirkendes Benzodiazepin, das derzeit für den intravenösen Einsatz in der Prozedursedierung und Vollnarkose entwickelt wird (Wesolowski et al., 2016; Keam, 2020). Remimazolam besitzt einen schnellen Ausgleich der Sedierung und eine schnellere Genesung als bei derzeit verfügbaren Medikamenten der gleichen Klasse (Kanto, 1985; Kilpatrick et al., 2007; Wang et al., 2020; Zhou et al., 2020). Auf der Intensivstation wird Remimazolam zur Behandlung kritisch kranker Patienten eingesetzt, die Sedierung und Analgesie benötigen, um ihren Komfort und ihre Zusammenarbeit zu erhöhen (Chawla et al., 2017), und Langzeitinfusion oder höhere Dosen von Remimazolam akkumulieren sich nicht und verlängern die Wirkungen (Wesolowski et al., 2016). Obwohl Remimazolam allmählich in der Klinik angewendet wurde, ist nicht klar, ob es entzündungshemmend wirkt, und es wurde derzeit keine Literatur berichtet. Die entzündungshemmenden Wirkungen von Remimazolam wurden nicht berichtet, obwohl Remimazolam schrittweise in der klinischen Praxis angewendet wurde. Es ist bekannt, dass die Bindungsstellen von Benzodiazepin innerhalb des zentralen Nervensystems und auch in peripheren Geweben existieren (Kaynar et al., 2013). Der periphere Benzodiazepinrezeptor (PBR, auch Translokatorprotein 18 kDa, TSPO genannt) befindet sich hauptsächlich auf der äußeren Membran der Mitochondrien in steroidproduzierenden Zellen (Papadopoulos et al., 2006; Guilarte, 2019). Ein möglicher Mechanismus von Remimazolam könnte zumindest teilweise auf die Blockierung des TLR4-Signalwegs nach der Bindung von Remimazolam an die PBR in Makrophagen zurückzuführen sein.
Hier untersuchten wir die Wirkung von Remimazolam auf die durch LPS induzierte Entzündungsreaktion. Unsere Ergebnisse zeigten, dass Remimazolam die Überlebensrate von LPS-induzierten Endotoxämie-Mäusen bemerkenswert verbesserte. Wir zeigten auch, dass die Freisetzung von LPS-induzierten Entzündungsmediatoren (wie TNF-α, IL-6 und IL-1β) durch Remimazolam in vivoeingeschränkt wurde. Darüber hinaus fandenwir in vitro heraus, dass Remimazolam den LPS-induzierten Makrophagen-Überaktivierungsprozess stört, einschließlich der Entzündungssignaltransduktion und der Zelloberflächentranslokation von TLR4, wenn auch nicht über PBR. Darüber hinaus schwächte Remimazolam die Kolokalisation zwischen frühem Rab5a und TLR4 ab. Solche Beweise deuten darauf hin, dass Remimazolam für septische Patienten, die unkontrollierte Entzündungsreaktionen erleiden, von Vorteil sein könnte.