FDA schließt 6 Gentherapie-Leitlinien ab und legt neuen Entwurf vor
Veröffentlicht am 28. Januar 2020 | Von Zachary Brennan
FDA schließt 6 Gentherapie-Leitlinien ab und legt neuen Entwurf vor
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat am Dienstag sechs Leitlinien zur Gentherapie-Entwicklung fertiggestellt und einen neuen Richtlinienentwurf zur Interpretation der Gleichheit von Gentherapien gemäß den Bestimmungen für Arzneimittel für seltene Leiden veröffentlicht.
Der Leitfaden wird veröffentlicht, da derzeit mehr als 900 neue Arzneimittelanwendungen für klinische Studien zur Gen- und Zelltherapie laufen und die FDA Mühe hat, genügend Experten einzustellen, um die damit verbundenen Herausforderungen zu bewältigen. Die Veröffentlichung der sechs endgültigen Leitfäden und des neuen Entwurfs wurde erwartet, wie in der Liste der Leitfäden der FDA vom vergangenen Juli erläutert.
Peter Marks, Direktor des FDA-Zentrums für Bewertung und Forschung von Biologika, erklärte: „Die wissenschaftliche Entwicklung in diesem Bereich ist rasant, komplex und wirft während einer Produktüberprüfung viele einzigartige Fragen auf. Dazu gehört auch, wie diese Produkte funktionieren, wie sie sicher verabreicht werden und ob sie weiterhin eine therapeutische Wirkung im Körper entfalten, ohne über einen langen Zeitraum nachteilige Nebenwirkungen zu verursachen. “
Interpretation der Gleichheit von Gentherapieprodukten im Rahmen der Arzneimittelverordnung für seltene Leiden
Der neue Entwurf des Leitfadens zur Gleichheit ist nicht ganz vier Seiten lang, sondern erläutert (mit Beispielen), wie die FDA entscheidet, ob die Ausschließlichkeit für seltene Leiden gewährt wird, wenn zwei Gentherapieprodukte für die gleiche Verwendung oder Indikation bestimmt sind.
Der Entwurf stellt fest, wie die Bestimmung der „Gleichheit“ durch die FDA gemäß 21 CFR 316.3 (b) (14) (ii) die wichtigsten molekularen Strukturmerkmale der Gentherapieprodukte berücksichtigt, obwohl die Vorschriften nicht erklären, wie das „gleiche Medikament“ Definition gilt für Gentherapien.
Zur Gewährung von Waisenkennzeichnungen und Exklusivität werden in den Leitlinien drei verschiedene Szenarien erläutert:
„Wenn zwei Gentherapieprodukte unterschiedliche Transgene exprimieren (z. B. Transgene, die unterschiedliche Enzyme zur Behandlung derselben seltenen Krankheit codieren) und unterschiedliche Vektoren aufweisen oder verwenden, beabsichtigt die FDA im Allgemeinen, sie als unterschiedliche Arzneimittel im Sinne von 21 CFR 316.3 anzusehen ( b) (14) (ii), weil sie nicht dieselben molekularen Hauptstrukturmerkmale enthalten.
Wenn zwei Gentherapieprodukte unterschiedliche Transgene exprimieren, beabsichtigt die FDA im Allgemeinen, sie als unterschiedliche Arzneimittel im Sinne von 21 CFR 316.3 (b) (14) (ii) zu betrachten, da sie unabhängig davon, ob sie dieselben molekularen Hauptstrukturmerkmale enthalten haben oder verwenden Sie den gleichen Vektor.
Wenn zwei Gentherapieprodukte Vektoren einer anderen Virusklasse aufweisen oder verwenden (z. B. Gammaretrovirus vs. Adeno-assoziiertes Virus (AAV)), beabsichtigt die FDA im Allgemeinen, sie als unterschiedliche Arzneimittel im Sinne von 21 CFR 316.3 (b) anzusehen (14) ) (ii) weil sie nicht die gleichen molekularen Strukturmerkmale enthalten, auch wenn sie das gleiche Transgen exprimieren (z. B. ein Transgen, das das gleiche Enzym zur Behandlung der gleichen seltenen Krankheit codiert).
Die FDA sagte jedoch auch, dass sie „die Bestimmung vornehmen möchte, ob zwei Vektoren derselben Virusklasse (z. B. Adeno-assoziiertes Virus 2 (AAV2) gegenüber Adeno-assoziiertem Virus 5 (AAV5)) auf a gleich oder unterschiedlich sind von Fall zu Fall."
Die Agentur erklärt weiter, dass sie zusätzliche Merkmale von Gentherapien in Betracht ziehen wird, und erklärt: „Wenn zwei Gentherapeutika dasselbe Transgen exprimieren und denselben Vektor haben oder verwenden, wird bestimmt, ob die Gentherapeutika dasselbe Medikament im Sinne von 21 CFR 316.3 sind ( b) (14) (ii) kann auch von zusätzlichen Merkmalen des Endprodukts abhängen, die zur therapeutischen Wirkung beitragen können. Diese zusätzlichen Merkmale können regulatorische Elemente enthalten, oder für genetisch veränderte Zellen kann der Zelltyp, der transduziert wird, enthalten. In diesen Fällen beabsichtigt die FDA im Allgemeinen, Anträge auf Ausweisung und Ausschließlichkeit von Gentherapieprodukten zu prüfen, um zu bewerten, ob solche zusätzlichen Merkmale als „molekulare Hauptstrukturmerkmale“ im Sinne von 21 CFR 316.3 (b) (14) (ii) angesehen werden können ). "
Endgültige Anleitung
Die sechs endgültigen Leitliniendokumente schließen Entwürfe ab Juli 2018 ab und konzentrieren sich auf die Entwicklung von Gentherapien gegen Hämophilie, seltene Krankheiten und Netzhauterkrankungen. Dazu gehören Informationen zu Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) sowie Langzeitbeobachtungsstudien Sammeln von Daten zu unerwünschten Ereignissen und zum Testen retroviraler vektorbasierter Therapien.
Humane Gentherapie bei Hämophilie
Die endgültige Fassung dieses Leitfadens enthält aktualisierte Erläuterungen zu den Wirksamkeitsendpunkten, wobei darauf hinzuweisen ist, dass die FDA Faktoraktivitätsniveaus als validierte Ersatzendpunkte verwenden kann, die die traditionelle Zulassung unterstützen könnten.
„Eine dieser Überlegungen ist, dass bei Verwendung herkömmlicher Faktor-Assay-Methoden zur Beurteilung der Plasmafaktorwerte bei mit GT-Produkten behandelten Patienten abweichende Ergebnisse erzielt werden können, verglichen mit der Beurteilung der Werte nach Verabreichung ihrer rekombinanten oder aus Plasma gewonnenen Gegenstücke. Eine weitere Überlegung ist das Fehlen einer molekularen Charakterisierung des in vivo translatierten Proteins (z. B. von Hepatozyten produzierter Faktor VIII) im Gegensatz zu in vitro produzierten rekombinanten Faktor-Konzentrat-Produkten. Zusätzliche Unsicherheit besteht in Bezug auf das Ausmaß des klinischen Nutzens, der durch gentechnisch veränderte Modifikationen eingeführt wird, die die spezifische Aktivität des Gerinnungsfaktorproteins (z. B. Faktor IX-Padua-Konstrukte) erhöhen “, fügt der Leitfaden hinzu.
Darüber hinaus erläutern weitere Details in den endgültigen Leitlinien, was eine herkömmliche Genehmigung im Vergleich zu einer beschleunigten Genehmigung bedeuten würde.
Humane Gentherapie für seltene Krankheiten
Diese abschließende Anleitung enthält neue Formulierungen, die nicht im Entwurf enthalten waren, sowie einige neue Details zur Verwendung von Placebo-Kontrollen (z. B. „Wenn eine Studie mehrere Kohorten mit Dosisstufen umfasst, ziehen Sie in Betracht, einige Probanden in jeder Kohorte zu randomisieren, um Placebo zu erhalten. Und wann subjektinterne Vergleiche zu verwenden sind, um "das Problem der Variabilität zwischen Subjekten zu vermeiden, das bei subjektübergreifenden Kontrollen auftritt".
Weitere neue Details in der endgültigen Version behandeln die Identifizierung relevanter Biomarker und Begleitmedikamente.
Humane Gentherapie bei Netzhauterkrankungen
Diese endgültige Fassung ähnelt weitgehend dem Entwurf, mit einigen neuen Details zu Sicherheitsaspekten und einer weiteren Erläuterung, warum die einmalige Verabreichung eines Gentherapieprodukts in jedem Auge möglicherweise nicht immer ausreicht.
Die endgültige Version enthält außerdem Informationen zur Trennung von klinischen Gutachtern und Mitarbeitern, die mit der Produktadministration und dem Scheinverfahren befasst sind.
Informationen zu Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) für die Erforschung neuer Arzneimittelanwendungen in der Gentherapie beim Menschen (INDs)
Ähnlich wie die anderen enthält diese 54-seitige endgültige Anleitung auch redaktionelle Änderungen sowie neue Informationen zu kritischen Qualitätsmerkmalen (CQAs) und Verweise auf andere Anleitungen zu CQAs.
Der endgültige Entwurf enthält auch neue Empfehlungen zu bakteriellen Stammzellbanken (MCBs), die der Agentur zufolge ein konsistentes Ausgangsmaterial für die Herstellung von Plasmiden oder mikrobiellen Vektoren liefern können.
"MCBs sind jedoch möglicherweise nicht für alle Herstellungssituationen erforderlich, wenn das Plasmid-Zwischenprodukt angemessen qualifiziert ist (z. B. für Frühphasenstudien, wenn das Plasmid zur Herstellung eines Vektors für die ex vivo-Modifikation von Zellen verwendet wird)", heißt es in der endgültigen Anleitung. Die FDA enthält auch einen neuen Unterabschnitt zu replikationskompetenten Viren.
Langzeit-Follow-up nach Verabreichung menschlicher Gentherapieprodukte
Diese 35-seitige endgültige Anleitung ist mit einigen geringfügigen Änderungen und Ergänzungen fast identisch mit der Entwurfsversion. So heißt es beispielsweise: „Wenn die FDA zum Zeitpunkt der BLA-Zulassung feststellt, dass die Einleitung von LTFU-Beobachtungen erforderlich ist, sollten Sie diese einreichen das Studienprotokoll zu Ihrer bestehenden IND mit einem Querverweisschreiben zur BLA-Einreichung, aus dem hervorgeht, dass das Protokoll zur IND eingereicht wurde. “
Testen von auf retroviralen Vektoren basierenden humanen Gentherapieprodukten auf replikationskompetentes Retrovirus während der Produktherstellung und der Nachsorge des Patienten
Die endgültige Version dieses 16-seitigen Leitfadens ist ebenfalls fast identisch mit dem Entwurf, mit einem neuen Unterabschnitt über die Arbeitszellenbank von Vektorproduzenten (siehe Abschnitt III. C).
www.raps.org/news-and-articles/...therapy-guidances-unveils-a
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